El párkinson y la mutación vasca: 15 Vascos pueden revolucionar la medicina
Fernando Goitia - XL Semanal
Un equipo de médicos, financiado por el fundador de Google Serguéi Brin y el actor Michael J. Fox, buscan en el País Vasco una mutación genética única. En ella podría estar la clave para curar el párkinson. Tienen que encontrar a 15 portadores que lleven incrustado ese mal en su ADN. Hablamos con algunos de ellos y con los científicos que lideran la investigación. Es la mayor iniciativa en la lucha contra esta enfermedad jamás puesta en marcha.
"Yo sé que para mí ya no hay cura. No importa. Que la encuentren, al menos, para mis hijos, mis nietos". Sentada en su silla de ruedas automática, Visitación Mendiola, con su cuerpo dominado por incontrolables movimientos, habla del indeseado legado que ha dejado a sus hijos. «Terrenos y propiedades, no -dice con esa voz grave y monocorde propia de la dolencia sobre la que se dispone a bromear-. De herencia les dejo esto: el párkinson». Con ella su hijo mayor, Mikel, se ríe al escuchar las palabras de su madre: «¡Es que es así! Ya nos reímos y todo. ¿Qué le vas a hacer? Está en la familia. Es como un fantasma, una presencia que nos persigue, pero te lo tomas de la mejor manera posible. No es algo que haya elegido ella, ni la abuela, ni los tatarabuelos ni nadie».
Visitación y sus dos hijos son portadores de lo que los investigadores han dado en llamar «la mutación vasca», una anomalía con alto potencial para provocar el párkinson, incrustada en uno de sus genes y que abunda entre los de su linaje. Ella sintió los síntomas hace 13 años, cuando tenía 60, pero Mikel, de 45, y su hermana menor están sanos. Son jóvenes. Saben, eso sí, que los síntomas no suelen aparecer hasta los 60 o 65 y que quizá algún día... «Prefiero no darle muchas vueltas. También hay casos de portadores que nunca lo desarrollan. No sé. Ya se verá», zanja Mikel.
No es el único que piensa así. Un equipo de neurólogos del Hospital Universitario Donostia han identificado ya a más de 30 familias de origen vasco, sobre todo en poblaciones de Guipúzcoa, como Azcoitia, Azpeitia, Itziar y Aia, entre cuyos miembros abundan los portadores de la mutación R1441G, su denominación científica, y el párkinson. Y, al parecer, ocurre así desde hace generaciones. Quizá, según los cálculos de los científicos, desde tiempos tan remotos como el siglo VII.
«En estos pueblos -comenta el neurólogo Javier Ruiz Martínez, investigador del equipo del Donostia que descubrió la mutación vasca-, cuando aparece un caso de párkinson, los vecinos comienzan a recordar: '¡Ahí va, pero si lo tenía su bisabuelo...!'. Todos conocen los antecedentes. De hecho, hay al menos tres de estas familias cuyos miembros se cruzaron claramente hacia el 1700». Ruiz Martínez y sus colegas hablan incluso de 'apellidos de riesgo'. «Si eres de determinada zona y tienes ciertos apellidos, raro será que en tu familia no haya alguien con la mutación -afirma-. Es más, si tienes párkinson, los dos primeros apellidos vascos y antecedentes familiares, hay una probabilidad de casi el 40 por ciento de que tu enfermedad haya sido provocada por esta mutación». Sí ocurre en la familia Beristain, en la pequeña localidad de Itziar. «Mi padre tenía 16 hermanos, y 6 de ellos tuvieron párkinson -cuenta Arantxa, de 62 años, enferma desde hace una década-. Y entre nosotros, que somos 7 hijos, nos ha tocado a 3: a José Manuel, a Jorge -que se suicidó hace dos años- y a mí. El pobre no pudo...».
(Manuel y Arantxa Beristain)
Tras la muerte de Jorge, la tristeza hizo mella en Arantza y se desataron los síntomas más extremos del párkinson. Su caso, después de diez años de convivencia llevadera con la dolencia, requirió medidas desesperadas. Hace meses se sometió a una estimulación cerebral profunda, una cirugía que a través de dos incisiones craneales implanta un dispositivo eléctrico en el centro del cerebro para bloquear los síntomas incapacitantes. Ahora, mientras habla sobre su familia, apenas presenta señales reconocibles del mal. «Esto de la mutación es misterioso -prosigue-. Por ejemplo, de nuestros primos ninguno tiene párkinson. Y la mutación no lo sé, porque no se han hecho las pruebas. Es como si la herencia fuera toda para nosotros. ¡Qué le vas a hacer!».
La fatalidad se asume con resignación en familias como los Mendiola o los Beristain, pero, lejos de ceder ante su empuje, han decidido hacer, de la necesidad, virtud. Su anomalía genética, les han dicho los neurólogos del Donostia, podría salvar vidas. La propia incluso en el caso de los miembros más jóvenes. Y muchos de ellos, sin dudarlo, han ofrecido sus cuerpos en vida a la ciencia. Y no es una exageración. Durante cinco años, los científicos del centro guipuzcoano recogerán periódicamente información clínica, imágenes cerebrales y muestras biológicas de voluntarios -todos los que puedan reunir- que porten esta mutación, hayan o no desarrollado el párkinson. «La enfermedad comienza antes, años incluso, de que nos demos cuenta, cuando apreciamos los primeros síntomas motores, como temblor, lentitud de movimientos o rigidez.
Y ahora gracias a estas personas -dice Ruiz Martínez- por primera vez vamos a estudiar en modelos humanos, y no en animales a los que se les induce la dolencia en un laboratorio, cuándo, cómo y por qué esta se desata y los mecanismos que permiten su progresión».Los científicos y voluntarios vascos, además, no están solos en esto. El estudio de la mutación R1441G se encuadra dentro del mayor esfuerzo global realizado hasta la fecha -la iniciativa PPMI, por sus siglas en inglés- sobre la segunda enfermedad neurodegenerativa más frecuente en el mundo (la primera es el alzhéimer), un mal que afecta a uno de cada cien mayores de 60 años y a unas 120.000 personas en España. Diagnosticar el párkinson antes de que aparezcan sus síntomas visibles, cuando el daño neuronal ya es irreversible, y encontrar la cura son sus ambiciosos objetivos. Propósitos para los cuales se necesita, ante todo, mucho dinero. Y eso, al menos, no parece que vaya a faltar.
Así lo garantizan dos grandes fortunas como las del actor Michael J. Fox, estrella de la saga Regreso al futuro, y la de Serguéi Brin, uno de los fundadores de Google. El primero recibió el diagnóstico de párkinson en 1991, cuando acababa de cumplir los 30. El alcohol fue su respuesta al problema durante una larga fase, hasta que en 1998 hizo pública su enfermedad, dejó la bebida y creó la Fundación Michael J. Fox, impulsora de la iniciativa PPMI y convertida hoy en el mayor promotor privado de la investigación del párkinson en el mundo, con más de 450 millones de dólares invertidos en la materia desde 2000.
Buena parte de ese dinero ha llegado a través de Serguéi Brin, quien a sus 38 años es ya el mayor donante individual a la investigación del párkinson. Brin no padece la enfermedad, pero la teme. Ha heredado de su madre, a quien le diagnosticaron la dolencia a los 49 años, una mutación llamada G2019S, conocida por los científicos como la anomalía genética asociada al párkinson más extendida en el mundo. Con esos antecedentes familiares y ese legado en el ADN, los médicos le advirtieron de que la enfermedad podría caerle encima antes de cumplir los 50. Angustiado ante semejantes augurios, el gran gurú tecnológico ha donado a la causa más de 130 millones de dólares en los últimos años, una cantidad insignificante, en realidad, para un hombre cuya fortuna se valora en 23.000 millones, aunque más que suficiente para darle un trascendental empujón a todo proyecto que persiga la cura del párkinson, como es el caso de la PPMI.
«Para esta investigación buscamos 500 personas portadoras de mutaciones genéticas que, como la vasca, sean causa probada de la enfermedad -amplía Todd Sherer, director general de la Fundación Michael J. Fox-. De esas 500 necesitamos la mitad con diagnóstico de párkinson y la otra mitad que no hayan desarrollado la enfermedad o que no presenten, al menos, síntomas visibles». Del reclutamiento, recogida de datos e investigación ya se encargan, además del Hospital Universitario Donostia, otras 31 instituciones en todo el mundo -entre las cuales figura otro centro español, el Hospital Clínic de Barcelona- que investigan también otros caminos relacionados con la enfermedad. Pese a las aparentes bondades del proyecto, sin embargo, no está resultando fácil conseguir 'reclutas'. «El problema es encontrar voluntarios sanos que portan la mutación. Aunque, si la investigación permite crear algún tipo de fármaco, ellos serían los primeros beneficiados -plantea el neurólogo Ruiz Martínez-.
Hemos realizado pruebas genéticas a 800 enfermos, y el 38 por ciento tenía una mutación. ¡Imagina la cantidad de parientes sanos que hay ahí! Será difícil conseguir más de 15 voluntarios este primer año. A muchos les da miedo saber que tienen la mutación y cómo lidiar con esa amenaza en el futuro. Y lo entiendo, es tremendo enterarse de que puedes sufrir la enfermedad; aunque puedes participar en el estudio y no saber si la tienes. Es más, la mayoría de la gente sana que participa no quiere saberlo. ¡Y no lo sabe!». La prueba genética, de hecho, puede convertirse en una liberación. María Jesús Letamendia ha tenido suerte. A su padre le diagnosticaron párkinson hace 15 años; de sus 11 hermanos, solo Esteban y una hermana desarrollaron la enfermedad, lo mismo que su madre y una larga lista de parientes. Por eso, María Jesús, que tiene 44 años y tres hijos, quería saber.«Somos tres hermanos -explica-.
El mayor no quiere saber nada de pruebas, ni de mutaciones ni de párkinson. El menor se hizo la prueba genética y participa en el estudio, pero no quiere que le digan si tiene o no la mutación. Y yo, que soy la del medio, pues siempre quise saberlo todo. Por mis hijos; para ver si se la puedo haber pasado a ellos. Y no lo tengo, ¡uf!, pero si lo tuviera, pues... ¡de conejillo de Indias! Siempre hay que darle la vuelta a la adversidad». La herencia, como se ve, se comporta de forma tan caprichosa como la propia enfermedad que transmite, en la cual los pacientes viven altibajos, mejorando o empeorando su condición y sus síntomas en función de causas igualmente desconocidas. Un misterio más que añadir a la larga lista de incógnitas relacionadas con el párkinson que siguen sin respuesta dos siglos después de que un médico británico llamado James Parkinson describiera la enfermedad a la que dio nombre allá por 1817.
Dar la cara y el dinero
El párkinson ha unido a Michael J. Fox y Serguéi Brin en la mayor iniciativa global en busca de una cura. Para Fox, todo empezó en 1991, mientras rodaba Doc Hollywood. «Sentí un espasmo en el meñique. El médico me dijo que habría hecho algún gesto extraño, nada importante, y me olvidé».A aquel primer síntoma, pronto le siguieron otros y, al poco, el diagnóstico. Fox acababa de cumplir los 30 y sufría una dolencia que, se suponía, afectaba a los ancianos. Para vencer la angustia, se refugió en el alcohol, ocultando a todos su gran secreto. Pero en marzo de 1997 los síntomas se agravaron. Probó con una cirugía que lo ayudó a controlar las convulsiones. No fue suficiente.
En 1998 le contó al mundo esos siete años de lucha y, al poco, creó la Fundación Michael J. Fox, entregada a buscar la cura del párkinson. Años después, el genio de Google llamó a su puerta. Acababa de saberse portador de la mutación genética que le provocó el mal a su madre a los 49 años. Brin hizo este hallazgo gracias a su esposa, Anne Wojcicki, fundadora de 23andME, la empresa que ha revolucionado el mundo de las pruebas genéticas. Desde entonces, Brin -un filántropo de larga trayectoria- ha donado más de 130 millones de dólares a la institución creada por Fox.
Párkinson: El temblor Silencioso
Cuando el párkinson se manifiesta, ya es demasiado tarde. La destrucción neuronal no tiene vuelta atrás. Los científicos buscan, precisamente, claves para detectarla antes de esa fase, antes de que se hagan visibles todos estos síntomas.
1. Temblores. En una mano, el brazo o la pierna. El temblor se reduce al mover la zona afectada. Aparecen, de media, alrededor de los 60 años, aunque pueden surgir antes de los 40.
2. Rigidez y dolor muscular. Dificultad para balancear los brazos al caminar. Músculos cansados y doloridos.
3. Bradicinesia. Es la limitación del movimiento al intentar moverte tras haber estado en reposo. Levantarse de una silla o darse la vuelta en la cama se convierten en tareas heroicas.
4. Hablar y tragar. La debilidad muscular en rostro y garganta dificulta estas acciones. Algunos pacientes se ahogan, tosen, se les cae la baba, hablan en tono monocorde y adoptan una expresión fija llamada 'máscara del párkinson'.
5. Estreñimiento y disfagia. Problemas digestivos y síntomas gastrointestinales.
6. Disautonomía. Alteraciones urinarias, hipotensión ortostática -causa de síncopes y desmayos- y disfunción sexual.
7. Depresión. Puede provocar pérdida de memoria y confusión.
8. Otros trastornos neuropsiquiátricos. Apatía, ansiedad y demencia. Un tercio de los enfermos desarrollan estos trastornos en las etapas más avanzadas de la enfermedad.
9. Trastornos del sueño. Síndrome de piernas inquietas, somnolencia diurna, insomnio y trastorno de conducta del sueño REM. Pueden ser causa de ansiedad, depresión e inquietud física.
10. Bloqueos. Incapacidad repentina y breve para moverse. Afecta de forma más frecuente a los pies.
11. Síntomas sensoriales. Dolor e hiposmia, trastorno que limita el olfato.
12. Inseguridad. El enfermo puede volverse más dependiente, temeroso, indeciso y pasivo. En estos casos opta por el silencio, se aparta de familia y amigos y se queda inactivo si no recibe estímulos para moverse.
13. Esperanzas. Algunos de los síntomas no motores -hiposmia, estreñimiento, depresión y trastorno del sueño REM- pueden surgir antes que los síntomas motores. Se consideran, por ello, factores de riesgo de párkinson y también están siendo estudiados por los científicos como vía para realizar un diagnóstico precoz de este mal.
Visitación Mendiola, 73 años, con su hijo Mikel, 45. Legazpia
"Yo soy portador, como mi madre. El párkinson nos persigue como un fantasma"
Visitación lo supo cuando sintió el temblor. Era el mismo que había azotado a otros miembros de su familia. Se negó a aceptarlo. Trece años después sabe que sus hijos lo han heredado. Fue en enero, por mi cumpleaños -recuerda Visitación-. Sabía lo que era, pero no fui al médico hasta marzo. Sabía lo que me iba a decir. Y aún no les había afectado a mis hermanas Teresa y Juliana. Yo cuidé a mi madre y me marcó mucho. También tenía primos. Aquello hizo que lo sospechara enseguida. Mi madre es que no lograba ni comer. ¡No acertaba a meter la cuchara en la boca! Cómo sería... que me pasé cuatro años sin decírselo a nadie».
A su lado, su hijo Mikel, que se sabe portador de la mutación tras hacerse una prueba genética, añade: «Hasta que un día, en la Sociedad, se lo dijiste a una amiga. Así, de golpe. ¿Verdad, ama?». Visitación, 13 años después, sufre síntomas motores, pero se conoce los trucos de su dolencia. Aunque hay una cosa que la irrita. «Cuando la gente se me acerca en plan: '¿Bonita, te acuerdas de mí?'. ¡Pues claro que sí! Tengo la cabeza de maravilla. Deben de pensar que es alzhéimer». Madre e hijo se ríen. Sin duda, han aprendido a vivir con el párkinson.
Esteban Letamendia, 83 años. Éibar
"Cuando el doctor empezó a preguntar por el árbol genealógico, nos pareció muy raro"
Heredó la dolencia de su madre, de apellido Uria, un linaje donde abunda el Párkinson genético. él sabe, al menos, que no se lo ha pasado a una de sus hijas. Recuerdo la primera consulta con el doctor Javier Ruiz, hace 11 años. Empezó a preguntarnos por el árbol genealógico y nos quedamos así como: '¡Qué raro!'. Y, claro, es que ya andaba investigando la mutación vasca esta». Quien habla es María Jesús -hija de Esteban-, la cual, tras someterse a un test genético, sabe que no ha heredado la mutación de su padre, un hombre al que le diagnosticaron párkinson hace 15 años. «Él siempre fue muy activo. En casa no para quieto, pero de dos años a esta parte el deterioro ha sido grande. En el habla, por ejemplo, como ves, ha perdido un montón».
Cuentan los Letamendia que el mal, la mutación, proviene del apellido Uria, el de la abuela, la madre de Esteban, originaria de la pequeña localidad guipuzcoana de Aia.«Tenemos diez tíos por parte de padre y dos de ellos tienen otros diez hijos cada uno. No sé ni cuántos primos somos ni si alguno más porta la mutación, aunque sí sé que hay parientes que se han hecho las pruebas genéticas».
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