Hace pocos meses, Carlos Buesa y su mujer Tamara Maes se encontraban en una situación difícil. Después de muchos años de trabajo y más de 12 millones de euros de inversión, a su empresa, Oryzon Genomics, se le acababa la gasolina. Si no encontraban financiación pronto, su proyecto podía irse al traste. El sábado pasado, en un hotel de Madrid, los dos se preparaban para tomar un avión hacia unas breves vacaciones, agotados y exultantes, después de firmar el mayor acuerdo de la historia de la biotecnología española.
El anuncio había llegado el lunes: le habían cedido a la multinacional Roche los derechos de una molécula, ORY-1001, con grandes posibilidades para tratar la leucemia mieloide aguda (LMA). Roche pagará por este acuerdo 21 millones de dólares (15,2 millones de euros) que podrían llegar a ser 500 (384 millones de euros) si los ensayos clínicos para llevar esta molécula a los pacientes tienen éxito.
Buesa y Maes se habían lanzado a la aventura en el año 2000, cuando las empresas innovadoras de internet recibían financiación ilimitada y la publicación del primer genoma humano abría una nueva era para la biología. Entonces, Buesa, director general de Oryzon, una empresa con sede en Barcelona, regresaba de trabajar como investigador postdoctoral en Bélgica. Algunas experiencias de emprendimiento desde el ámbito académico que había visto en aquel país le animaron a montar una empresa capaz de transformar el conocimiento de frontera en algo tangible. Maes, el principal cerebro científico de Oryzon, quería explorar las posibilidades de la nueva genómica para transformar la medicina.
Yo venía muy animado -cuenta Buesa-, pero rápidamente nos dimos cuenta de que en España todo era mucho más complicado"Yo venía muy animado -cuenta Buesa-, pero rápidamente nos dimos cuenta de que en España todo era mucho más complicado". Después de un tiempo tratando de conseguir financiación por otros medios, montaron la compañía "con la única ayuda de friends, fools and family, que es una forma muy chic de llamar al famoso sablazo a los amigos", ironiza Buesa. "Así conseguimos casi 250.000 euros, con lo cual solo nos quedaban dos alternativas, o trabajar como locos para tener resultados o cambiarnos de ciudad", bromea.
Biomarcadores para diagnósticos humanos
Con las inversiones iniciales comenzaron a trabajar en biomarcadores genéticos para aplicar a la agricultura y la ganadería, y pronto pasaron a desarrollar este tipo de herramientas para diagnóstico en humanos. A partir de 2006, comenzaron los programas CENIT, diseñados para fomentar grandes proyectos de investigación aplicada. Para entonces, gracias al fondo de capital riesgo Najeti ya habían ampliado su capital inicial y tenían la experiencia empresarial y científica para empezar a competir en primera división. "En 2008, conseguimos casi nueve millones de euros y la empresa se refunda, enfocándose a producir fármacos para enfermedades oncológicas y degenerativas como el alzhéimer basados en la epigenética", recuerda Buesa.
Desde 2008, peleando contra las dificultades de financiación de la crisis, Oryzon ha logrado sacar adelante un test para detectar con la suficiente antelación el cáncer de endometrio que comercializan junto a los Laboratorios Reig Jofré. La prueba, por el momento, no ha tenido todo el éxito esperado, en buena medida por el efecto de los recortes en sanidad de los últimos años, que impiden la incorporación de cualquier nuevo producto a la panoplia médica. Pero sobre todo, Oryzon ha mostrado las posibilidades terapéuticas de manipular la expresión de la enzima LSD1, un modulador epigenético que regula la expresión de los genes y que cuando no funciona bien provoca enfermedades como el cáncer.
La epigenética es el conjunto de procesos bioquímicos que modifica la actividad del ADN pero sin alterar su secuencia. Este es uno de los motivos de que haya hermanos que con la misma secuencia de ADN tengan características físicas diferentesLa epigenética es el conjunto de procesos bioquímicos que modifica la actividad del ADN pero sin alterar su secuencia. Este es uno de los motivos de que haya hermanos que con la misma secuencia de ADN tengan características físicas diferentes. Los procesos epigenéticos se ven afectados por factores como la alimentación o el entorno. Un ejemplo de su importancia se puede observar en las abejas. En estos insectos, una diferencia en la dieta determina si abejas con idéntica constitución genética crecerán para convertirse en reinas o en obreras. El secreto parece residir en la jalea real que disfruta la futura reina, y que contiene un cóctel de inhibidores de factores epigenéticos.
Controlar estos mecanismos, como está demostrando Oryzon, pueden servir también para curar. En el caso de la leucemia, la enfermedad aparece cuando, por una mutación del ADN, las células de la sangre no son capaces de completar su proceso de diferenciación para cumplir las diversas funciones que desempeñan en un organismo sano, como la defensa frente a infecciones, y permanecen en un estado de inmadurez que envenena la sangre.
Epigenética para reprogramar las células
"La forma más limpia de acabar con ese problema sería eliminar la mutación que lo produce para volver al estado anterior", señala Tamara Maes, directora científica de Oryzon. "Pero aunque se ha trabajado durante varios años para el desarrollo de esta tecnología, no ha sido posible conseguir un tratamiento farmacológico que nos lleve al estado inicial", añade. En este punto, la epigenética se ha convertido en una alternativa. En lugar de dirigirse a un gen fallido, las moléculas que actúan sobre los mecanismos epigenéticos controlan la actividad de un conjunto de genes y permiten reprogramar el estado de las células para que vuelvan a ser normales o mueran.
ORY-1001, la molécula que ahora se ha cedido a Roche, combate la leucemia inhibiendo la actividad de LSD1, una enzima involucrada en el desarrollo normal de las células de la sangre. En las pruebas con animales de laboratorio, la molécula mostró una gran eficacia y una baja toxicidad gracias a que solo afecta a las células dañinas. "Ahora, los tratamientos citotóxicos contra el cáncer son de campo quemado", explica Maes. "Se basan en un solo principio y es que la célula cancerosa crece más rápido que las del resto del organismo. Si introducimos un tóxico en el organismo, como absorben más, también morirán más que las células normales, pero a cambio de hacer mucho daño al paciente", señala. En el caso de las células de la sangre, que también crecen muy rápido, un tratamiento de este tipo es muy peligroso para el paciente.
Fármacos biotecnológicos como los de Oryzon se dirigen de una manera más específica a las células que se pretenden eliminar. Además, en el caso de la leucemia, ORY-1001 tendría la posibilidad de reducir las recaídas. "Sabemos que muchos de los tratamientos actuales están enfocados a células que se dividen rápidamente, pero las células madre tumorales no están en esta categoría", argumenta Maes. "Se aplica un tratamiento citotóxico, que baja las células tumorales, pero no reduce las células madre y esto provoca las recaídas, con el agravante de que el tumor se ha podido hacer resistente al tratamiento", añade.
La biología es compleja y las mejores estrategias serán las que combinen el tratamiento de las células que se dividen de forma rápida con los que controlan las células madre tumoralesEn ciertas leucemias se ha comprobado que el comportamiento de esas células madre depende de la actividad de LSD1 que se podría regular con ORY-1001. "La biología es compleja y las mejores estrategias serán las que combinen el tratamiento de las células que se dividen de forma rápida con los que controlan las células madre tumorales", concluye la directora científica de Oryzon.
Un proceso de cinco o seis años
Por el momento, ORY-1001 se está empezando a probar en humanos en fase I/IIA, para probar que es seguro. Si no hubiese contratiempos, el fármaco llegaría a los pacientes en unos cinco o seis años. Según Buesa, la experiencia de Roche en el desarrollo de tratamientos para el cáncer de la sangre fue otro de los motivos que hacían interesante el acuerdo con la multinacional. Con ellos, habrá más posibilidades de completar la producción de una molécula tan compleja.
El acuerdo firmado por Oryzon tiene magnitudes únicas en España y en Europa, y que acercan a nuestro país a las cifras de los acuerdos que se firman en mecas de la biotecnología como Boston o el Área de la Bahía de San Francisco. Esto supondrá, por una parte, que otros proyectos de la compañía tendrán los recursos y el prestigio necesarios para seguir avanzando. Oryzon solo ha cedido dos familias de patentes y cuenta con 16 más, entre ellas una que cubre un tratamiento contra el alzhéimer que, aunque aún se encuentra en una fase preliminar, ha mostrado resultados muy prometedores. Por otro lado, el acuerdo supone un marchamo de confianza para todo el sector biotecnológico español que, espera Buesa, "debería dar más alegrías pronto".
El acuerdo firmado por Oryzon tiene magnitudes únicas en España y en Europa, y que acercan a nuestro país a las cifras de los acuerdos que se firman en mecas de la biotecnología como Boston o el Área de la Bahía de San FranciscoDespués del éxito anunciado, Buesa reconoce también el trabajo de un gran número de colaboradores que en Oryzon "en condiciones muy duras, en un entorno muy duro y pese a todo, han trabajado al 120 por cien". "Desde que hace cinco años dibujamos las primeras líneas de palotes y carbonos en una hoja hasta el ensayo clínico que ahora tenemos en marcha, creyeron que era un proyecto de frontera y que se podía llevar hasta donde lo hemos llevado".
"Ha sido un largo camino", reconoce Maes, que compara su historia con la de otros amigos con aventuras similares a la suya en EEUU. "Allí las inversiones son más grandes, hay menos aversión al riesgo y en general hay una mente más emprendedora", añade, aunque, sonriendo y mirando a Buesa, asegura que no se plantearon emigrar: "Me gusta mucho el Mediterráneo". "También es verdad -reconoce- que nosotros hemos empezado desde una posición de dos don nadies que tenían todo por demostrar". Su triunfo ha derribado ese muro para ellos y, probablemente, para muchos otros investigadores que no quieren dejar para otros la tarea de cambiar el mundo con su ciencia.